Premio Fronteras para los pioneros de las terapias de ARN mensajero

Karikó y Weissman, bioquímica e inmunólogo respectivamente, descubrieron cómo modificar las moléculas de ARN mensajero (ARNm) para que pudieran ser utilizadas como agente terapéutico, mientras que el ingeniero químico Robert Langer ideó la técnica de encapsulación con nanopartículas que permite introducir el ARNm dentro del cuerpo.

Las vacunas contra el SARS-CoV-2 basadas en ARN mensajero se producen más rápido que las tradicionales y pueden adaptarse más fácilmente a las mutaciones del virus. También son vacunas teóricamente más seguras, puesto que no interviene en el proceso ningún virus vivo, y ningún material genético entra en el núcleo de la célula humana.

“Este premio reconoce a los creadores de las dos tecnologías que, unidas, no solo han hecho posible las vacunas contra el Covid-19, sino que abren todo un abanico de posibilidades terapéuticas en áreas muy diversas para el futuro. Las vacunas han sido el primer ejemplo del potencial de la unión de estas dos tecnologías, pero ya se está investigando y hay ensayos clínicos sobre su uso contra otras enfermedades”, explica Óscar Marín, director del Centro de Trastornos del Neurodesarrollo en King’s College London (Reino Unido) y secretario del jurado.

Una tecnología para que el propio cuerpo ‘fabrique’ el tratamiento

Los tres galardonados son autores de avances cruciales en la cadena de hallazgos científicos que han convertido en realidad las llamadas terapias de ARNm, una tecnología que logra que sean las propias células del cuerpo las que producen las moléculas con capacidad terapéutica.

“Karikó y Weissman descubrieron cómo modificar las moléculas de ARNm para hacerlas susceptibles de ser utilizadas como agente terapéutico, y Langer ideó el vehículo seguro, la tecnología de encapsulación que permite introducir el ARNm dentro del cuerpo”, explica Oscar Marín. “Los dos avances son imprescindibles”.

Temporalmente, la primera contribución es la de Langer, catedrático del Instituto Tecnológico de Massachusetts (EE.UU.). En los años setenta del pasado siglo, Langer publicó en la revista Nature el primer trabajo que demostraba que era posible encapsular en nanopartículas moléculas de ácidos nucleicos −como el ácido ribonucleico (ARN)−, y transferirlas al interior del cuerpo. Abría la puerta así a “empaquetar las macromoléculas terapéuticas, incluido el ARNm, de forma que puedan ser transferidas a las células, y que la propia maquinaria de traducción celular sintetice la proteína/antígeno”, explica el acta del jurado.

La aportación de Karikó y Weissman, ambos catedráticos en la Universidad de Pensilvania (EEUU), llegó ya entrado el nuevo siglo. Como recoge el acta, “juntos desarrollaron métodos de modificación del ARNm para evitar su destrucción por parte del sistema inmunitario humano”, una vez introducido en el organismo.

40 años investigando sin apoyo económico

Tras conocer el fallo del jurado de estos galardones que se han convertido en la antesala de los Nobel, Katalin Karikó ha explicado cómo se siente ahora que el éxito de las vacunas ha colocado su trabajo en un lugar central de la ciencia: “Durante 40 años no solo no recibí ningún premio, sino que no recibí ningún apoyo económico para mi investigación, así que este reconocimiento es un gran honor. Quiero aprovechar que estoy bajo los focos de los medios para animar a los jóvenes a dedicarse a la ciencia, porque es apasionante”.

Langer también se había enfrentado décadas atrás al mismo escepticismo que Karikó. Antes de que en 1974 lograra crear micro y nanopartículas para encapsular grandes moléculas “la gente no creía que fuera posible”, ha recordado tras conocer el fallo del jurado. “Incluso después de publicado el resultado mucha gente me dijo que estaba mal, no lo creían. Los primeros nueve proyectos de investigación que solicité fueron rechazados, y no pude conseguir un trabajo en un departamento de ingeniería química, que es mi disciplina”.

Langer se incorporó finalmente al MIT como profesor de Bioquímica Nutricional en 1978 y es hoy uno de los científicos más citados a escala mundial, autor de más de un millar de patentes, además de co-fundador de la compañía Moderna.

Su tecnología ha resultado “absolutamente crítica” −afirma− para las terapias de ARNm. “Si el ARN se inyectara directamente, simplemente se destruiría. En cambio al ponerlo en estas pequeñas partículas lo proteges cuando lo inyectas en el cuerpo, y así sobrevive para poder trabajar”, explica.

El principio de una revolución biomédica

Karikó empezó a trabajar con ARN sintético a finales de los setenta en el Centro de Investigaciones Biológicas de Szeged, en Hungría, su país natal. En 1985 emigró con su familia a Estados Unidos. El punto de inflexión de su carrera fue el inicio de la colaboración con el inmunólogo Drew Weissman, de la misma universidad. En 2005 Karikó y Weissman lograron su primer gran avance: descubrir cómo modificar el ARN de forma que el sistema inmunitario humano no logre detectarlo.

El objetivo inicial de sus investigaciones, sin embargo, no era desarrollar una vacuna, ha explicado Karikó. “Mi objetivo era utilizar el ARNm para codificar una proteína terapéutica que se pudiera administrar a un paciente con un ictus o un infarto de miocardio porque yo trabajaba en el campo de la cardiología y la neurocirugía, y quería evitar que se produjera una inflamación que pudiera empeorar la situación del enfermo”.

Para la galardonada, las vacunas contra la COVID-19 son sólo el principio de una revolución biomédica en ciernes. “Ahora que ya se ha demostrado la utilidad de esta técnica para desarrollar vacunas, estoy convencida de que pronto tendremos más para otras enfermedades. Además es una terapia especialmente barata porque la medicina se produce en tu propio cuerpo, tú mismo te conviertes en la fábrica de medicamentos. Las aplicaciones son infinitas”.

Karikó ha destacado que ya hay ensayos clínicos en fase avanzada de esta técnica contra enfermedades cardiovasculares, “introduciendo el ARNm en el corazón durante una cirugía de by-pass para mejorar la capacidad cardiaca”. También hay en marcha ensayos para probar vacunas de ARNm contra el VIH, la malaria y otras enfermedades, incluido el cáncer, según señala Karikó: “Hemos realizado ensayos prometedores con dos modelos animales para frenar una enfermedad autoinmune, la esclerosis múltiple. Se han iniciado muchos ensayos, y cada vez más compañías están probando esta tecnología”.

Weissman, por su parte, destaca también su trabajo actual en el posible desarrollo de “terapias génicas para la anemia falciforme, un trastorno con el que nacen 200.000 personas cada año. Esperamos poder tratarles con una sola inyección de ARNm que actuará sobre las células madres de la médula ósea, reparando su defecto genético y curando la enfermedad. Esto transformará la medicina”.