Fundación BBVA premia a los descubridores de los mecanismos que controlan el funcionamiento de las proteínas

Los profesores Ulrich Hartl (Instituto Max Planck de Bioquímica, Alemania) y Arthur Horwich (Universidad de Yale, EEUU) desvelaron la maquinaria celular de la que depende el plegamiento de las proteínas. Posteriormente, Kazutoshi Mori (Universidad de Kioto, Japón) y Peter Walter (Altos Labs y Universidad de California en San Francisco, EEUU) identificaron el mecanismo de respuesta que se desencadena para replegar o eliminar las proteínas cuando no se pliegan adecuadamente.

Estos hallazgos sobre un proceso biológico tan fundamental para la vida tienen enormes implicaciones biomédicas, ya que la maquinaria molecular que controla tanto el plegamiento de proteínas, como la respuesta a los fallos en este mecanismo, está implicada en el origen de múltiples enfermedades, desde el cáncer hasta trastornos neurodegenerativos como el Alzhéimer, el Párkinson y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), o el propio proceso de envejecimiento.

Por todo ello, el jurado de la XVI edición del premio que concede anualmente la Fundación BBVA ha destacado que los “revolucionarios hallazgos” de los cuatro galardonados han revelado “cómo las células controlan la biogénesis y la degradación de las proteínas, algo fundamental no solo para la fisiología, sino también para entender el origen y diseñar terapias para muchas enfermedades”.

“Los hallazgos de los cuatro premiados son importantes no sólo para nuestra comprensión de la biología fundamental, sino también porque conducen a una nueva manera de entender las enfermedades y tratarlas mejor en el futuro”, ha resaltado Dario Alessi, director de la Unidad de Fosforilación y Ubiquitinación de Proteínas del MRC en la Universidad de Dundee (Reino Unido) y miembro del jurado del premio.

“En la actualidad existe un enorme interés, especialmente en el campo de la neurodegeneración, para impulsar vías terapéuticas que puedan mantener las proteínas plegadas correctamente en las células, y también para impulsar el proceso de eliminación de proteínas no plegadas, porque esto es perjudicial para las células. Además, en el caso del cáncer, se piensa que si se pudieran inhibir las enzimas que causan el plegamiento de proteínas en algunos tipos de tumores, esto podría aumentar la capacidad de eliminar las células cancerosas que crecen muy rápido y son muy dependientes de este proceso”, añade Alessi.

El descubrimiento ‘herético’ que desmintió a un Premio Nobel

En 1972, Christian Anfinsen recibió el Premio Nobel por una serie de experimentos que demostraron que ciertas proteínas pequeñas se pliegan de manera espontánea dentro de un tubo de ensayo. Su trabajo asentó la idea, que Hartl y Horwich acabarían desmintiendo, de que todas las proteínas, incluso dentro de las células, se pliegan espontáneamente.

“Los resultados de los primeros experimentos fueron muy controvertidos durante un par de años”, recuerda Hartl: “Hubo mucho escepticismo, especialmente por parte de personas que habían estudiado cómo se plegaban las proteínas pequeñas en un tubo de ensayo de manera espontánea”. Pero, tras sucesivos experimentos, Horwich y Hartl finalmente convencieron a la comunidad científica de que, en el entorno mucho más adverso de la célula, las proteínas necesitan la presencia de otras proteínas (las chaperonas) para poder plegarse.

“La célula es un mundo despiadado, un sitio donde hay grandes concentraciones de proteínas, golpeándose continuamente. Las chaperonas proveen a las proteínas, de manera distinta, de un entorno adecuado para que puedan realizar su plegamiento sin interacciones no deseadas, en el entorno hostil de la célula”, explica José María Valpuesta, director del Departamento de Estructuras Macromoleculares en el Centro Nacional de Biotecnología en Madrid.

Un sistema de alerta contra errores en el plegamiento de las proteínas

Cuando el plegamiento de proteínas no se desarrolla correctamente, las proteínas no pueden cumplir su función y la célula posee un mecanismo que permite o bien intentar repararlas o, si no es posible, eliminarlas. Se trata del mecanismo de respuesta a proteínas mal plegadas (en inglés, unfolded protein response o UPR), un proceso que descubrieron de manera simultánea, pero independiente, Kazutoshi Mori y Peter Walter.

“Peter Walter y yo identificamos los mecanismos moleculares del UPR, lo que ha permitido a muchos científicos investigar en este campo”, explica Mori. En concreto, ambos identificaron una enzima, denominada IRE1, que actúa como un sensor de las proteínas no plegadas y envía señales de alerta hacia el núcleo de la célula para corregir el plegamiento defectuoso y eliminar las proteínas mal plegadas.

Ambos utilizaron las células de la levadura para iniciar sus investigaciones, y fue en ellas donde descubrieron los sensores. “Son como pequeños tubos de ensayo en un sistema vivo”, explica Walter, “muy simples de manipular en genética y bioquímica. Más adelante, resultó que casi todas las características destacadas que descubrimos en la levadura eran válidas para prácticamente todas las células del cuerpo humano”.

Nuevos tratamientos experimentales contra el cáncer, el Alzhéimer o el Párkinson

Los cuatro galardonados están convencidos de que sus hallazgos sobre la maquinaria molecular que regula tanto el plegamiento de las proteínas como los fallos en este proceso pueden impulsar el desarrollo de nuevos tratamientos eficaces contra múltiples enfermedades e incluso contribuir a entender y actuar sobre el proceso de envejecimiento.

“El Parkinson, el Alzheimer, la enfermedad de Huntington y posiblemente la ELA tienen en común que, a una edad determinada, los pacientes desarrollan problemas en su cerebro, con sus células nerviosas, debido a la acumulación de proteínas mal plegadas. En general, la probabilidad de que esto ocurra es mucho mayor cuando se envejece”, explica Hartl. Por ello, el investigador del Instituto Max Planck cree que se podrían combatir estos trastornos al “interferir en la producción de las proteínas que se acumulan”. De hecho, señala que ya se han logrado importantes avances experimentales en la aplicación de esta estrategia terapéutica frente a la ELA y la enfermedad de Huntington.

Además, como la acumulación de proteínas mal plegadas parece incrementar con la edad, Hartl también cree que sus hallazgos podrían tener implicaciones para frenar el proceso del envejecimiento: “Si se pudiera potenciar la maquinaria propia de la célula que impide la agregación tóxica de proteínas, probablemente también podría ser beneficioso frente al envejecimiento de forma más general”.

Mori, por su parte, destaca también el hecho de que algunas moléculas capaces de mitigar los fallos en el plegamiento de proteínas ya se están empezando a utilizar para combatir tanto la ELA como algunos trastornos del hígado. “En el futuro esperamos poder tratar varias enfermedades crónicas neurodegenerativas y hepáticas”, afirma.

Finalmente, Walter resalta el potencial de esta vía terapéutica frente al cáncer. “Las células cancerosas”, explica, “tienen un problema intrínseco y es que son genómicamente inestables. Producen muchas proteínas mal plegadas, proteínas que no pueden ensamblarse correctamente. La respuesta a las proteínas mal plegadas proporciona una protección desproporcionada a estas células, y eso las mantiene vivas, a pesar de que normalmente esta respuesta estaría programada para que se autodestruyeran”. Por ello, es posible que “inhibir esta respuesta eliminaría ese crecimiento inadecuado y nos permitiría actuar sobre las células cancerosas de forma muy selectiva en el tratamiento de la enfermedad”.